肥大细胞癌的“移帧”疗法可以减少癌细胞的大小和扩散
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一种潜在的治疗肥大细胞癌症的新方法是，在信使RNA (mRNA)传递制造细胞增殖基因的指令之前，对其进行“突变”，从而减少肥大细胞数量。这种方法被称为移帧，它改变了前mRNA，使成熟的mRNA降解，由其指令产生的任何蛋白质都被改变和惰性。在小鼠模型中，针对c-KIT基因的移帧减少了肥大细胞肿瘤的大小，并防止了其他器官的浸润。
肥大细胞调节免疫反应。但肥大细胞过多会导致多种疾病，其中最严重的是肥大细胞白血病和肥大细胞肉瘤。一种被称为c-KIT的基因产生一种蛋白质，KIT与肥大细胞的存活和增殖有关。C-KIT突变可增加多个器官肥大细胞的增殖，导致肥大细胞癌。
“目前对肥大细胞癌的治疗以c-KIT基因编码的受体信号为靶点，而与疾病发展相关的c-KIT突变可能会对当前治疗的疗效产生负面影响，”Glenn Cruse说。北卡罗来纳州立大学免疫学助理教授和该研究的通讯作者。“我们针对的是基因本身，而不是突变。如果我们瞄准推动病情发展的基因，那么我们就可以瞄准疾病。”
Cruse和来自北卡罗来纳州立大学和美国国立卫生研究院(NIH)的一组研究人员使用了一种被称为外显子跳跃的技术来产生帧移突变。
在基因或蛋白质产生之前，由编码区和非编码区(称为外显子和内含子)组成的pre-mRNA被剪接，因此内含子被移除，只有外显子——基因的“生产指令”——保留下来。成熟的信使rna传递指令，基因或蛋白质就产生了。如果出现问题或发生突变，一个停止密码子(mRNA中的一个短序列)就会导致这条mRNA链被降解或破坏，从而停止错误蛋白质的产生。
研究人员利用这一机制，将一种称为寡核苷酸的短RNA分子与c-KIT前mrna内的外显子4结合，有效地欺骗剪接蛋白，使其认为外显子是内含子，并将其移除。缺失或跳过的外显子在mRNA的阅读框中产生帧移，使其被识别为突变体并降解。
Cruse说:“我们正在改变使蛋白质产生的信息——将‘打开’开关切换为‘关闭’。”“如果你让mRNA产生一种突变和严重截短的蛋白质，你的细胞将识别并降解信息，这样蛋白质就不会产生了。”
研究人员在体外对肥大细胞白血病细胞使用了移帧c-KIT mRNA方法，发现KIT蛋白表达、信号转导和功能都降低了。癌细胞停止增殖并在数小时内开始死亡。在小鼠模型中，当诱导移位的c-KIT mRNA时，肿瘤生长和其他器官的浸润减少，肿瘤细胞死亡增加。
“我们的技术的另一个优势是它解决了降解逃避的问题，”Cruse说。“偶尔错误的信息会逃避降解，它们的突变蛋白质还是会产生。但是由移位的c-KIT mRNA产生的蛋白质是惰性的，或者说无功能的。所以即使它们被生产出来，也不会造成更多的伤害。”
这项研究发表在分子治疗由美国国立卫生研究院支持。北卡罗来纳州博士后研究员道格拉斯·斯奈德是第一作者。这篇论文中描述的技术已经获得Hoth Therapeutics的许可。
皮克-
编辑报告下面是摘要。
“通过转移mRNA转录本靶向KIT作为侵袭性肥大细胞肿瘤的治疗策略”
DOI:10.1016 / j.ymthe.2021.08.009
作者: Douglas B. Snider, Greer K. Arthur, Lauren C. Ehrhardt-Humbert, Emmaline Smith, Cierra Smith, Glenn Cruse，北卡罗莱纳州立大学;Guido H. Falduto, Ana Olivera, Dean D. Metcalfe，国家卫生研究院国家过敏和传染病研究所
发表：分子治疗
文摘:
c-KIT的激活突变与肥大细胞(MC)克隆性疾病皮肤肥大细胞增多症、全身肥大细胞增多症及其变异包括侵袭性全身肥大细胞增多症、肥大细胞白血病和MC肉瘤相关。目前，抑制KIT信号通路的治疗是治疗MC增生性疾病的主要策略。然而，这些方法可能会产生脱靶效应，在一些患者中，完全缓解或延长生存时间无法实现。这些局限性促使我们开发了一种方法，使用化学稳定的外显子跳跃寡核苷酸(ESO)，诱导前mRNA的外显子跳跃，以改变基因剪接，并引入成熟的KIT mRNA转录本的帧移。这种替代方法的结果是在肿瘤HMC-1.2 MCs中显著下调KIT表达，降低KIT信号通路，抑制MC增殖并快速诱导凋亡。我们利用同种异体肥大细胞增多模型和人源化异种移植MC肿瘤模型证明，靶向ESOs的KIT在体内给药显著抑制肿瘤生长和全身器官浸润。我们提出，我们的创新方法，使用耐受性良好，化学稳定的寡核苷酸通过非常规途径靶向KIT表达，有潜力作为单独的KIT靶向治疗，或与靶向KIT信号的药物联合，治疗KIT相关的恶性肿瘤。
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